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CHAIR OF DEVELOPMENTAL BIOCHEMISTRY
Wilms-Tumoren

Nierentumoren bilden die zweitgrößte Gruppe solider Tumoren im Kindesalter. Sie gehen vermutlich von fehldifferenzierten embryonalen Nieren-Vorläuferzellen aus. Für Wilms-Tumoren (auch Nephroblastome genannt) konnten wir Mutationen in einer Reihe von Genen als mögliche Auslöser identifizieren. Wir versuchen den Wirkmechanismus dieser Tumorgene durch in vitro Experimente und mit Hilfe von Mausmodellen genauer zu verstehen, um eine gezieltere Diagnostik zu ermöglichen und neue Angriffspunkte für verbesserte Therapien zu finden.

Hierzu etablieren wir Zellkulturen dieser Tumoren und vergleichen die Funktion normaler und mutierter Genkopien. Mittels Hochdurchsatzmethoden fahnden wir nach Unterschieden in der Genaktivität und im biologischen Verhalten der veränderten Proteine.

WT1

WT1 (Wilms-Tumorsuppressorgen 1) ist das erste von uns entdeckte Tumorsuppressorgen, das eine Rolle bei der Entstehung von Wilms Tumoren spielt. Das WT1-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der wichtige Prozesse u.a. in der embryonalen Nierenentwicklung steuert. Bei ca. 15%  aller Wilms Tumore kann eine Mutation bzw. einen Verlust von WT1 nachgewiesen werden.

DROSHA & DGCR8

DROSHA forms together with DGCR8 the so-called Microprocessor complex which plays an important role in the biogenesis of miRNAs.  We and others identified recurrent somatic hotspot mutations in these genes with a high incidence in high-risk blastemal type Wilms tumors. Functional in vitro analysis showed that aberrations in these genes lead to a significant downregulation of canonical miRNAs illustrating their crucial role in miRNA processing. Since miRNA processing genes have been found to play an increasingly important role in pediatric tumors, we are interested in the further characterization of DROSHA and DGCR8 mutations as putative oncogenic drivers in Wilms tumorigenesis.

SIX1
SIX1 binding motifs identified in SIX1 WT (T1, T2) and mutant (T3) tumors by ChIP-seq.

Sineoculis homeobox homolog 1 (SIX1) are members of SIX1 family proteins. SIX1 expression levels are high in the embryo and are necessary to maintain progenitor cell survival. Decreased levels of SIX1 induce apoptosis and in some cases loss of organ size. In adult tissues SIX1 levels are normally downregulated, but an overexpression contributes to oncogenesis. Especially in development of the kidney SIX1 plays an important role to maintain the mesenchymal progenitor cells, which give rise to functional units of the kidney like the Glomeruli.  

N-Myc
Immunoprecipitation (IP) using whole cell extracts from HEK293TD cells transfected with Sleeping Beauty vectors carrying the wild-type or P44L-mutant N-Myc and GFP (as a reporter gene).

N-myc is a member of the Myc family of basic-helix–loop–helix–zipper (bHLHZ) transcription factors, and plays a major role in many vital cellular processes.


Its overexpression is associated with a variety of tumors – including Wilms tumor (WT), where MYCN genomic gain is reported to be associated with poor prognosis, while its MYCN-P44L mutation may lead to a protein dysregulation. To further characterize these events in WT, our goals include characterizing MYCN (and its interaction partner MAX) mutations, and establishing a WT in vivo model for functional studies of MYCN overexpression.

p53

p53 wird auch als „Wächter des Genoms“ bezeichnet und spielt eine wichtige Rolle für die Genomstabilität, indem es Zellen mit DNA-Schäden an der Zellteilung hindert. p53-Mutationen finden wir hauptsächlich in anaplastischen Wilms Tumoren, die zur Hochrisikogruppe dieses Tumors gehören. Wir untersuchen derzeit, ob p53-Mutationen auch außerhalb dieser Untergruppe auftreten und dort eine prognostische Bedeutung haben.

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