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Lehrstuhl für Entwicklungsbiochemie
Wilms-Tumoren

Nierentumoren bilden die zweitgrößte Gruppe solider Tumoren im Kindesalter. Sie gehen vermutlich von fehldifferenzierten embryonalen Nieren-Vorläuferzellen aus. Für Wilms-Tumoren (auch Nephroblastome genannt) konnten wir Mutationen in einer Reihe von Genen als mögliche Auslöser identifizieren. Wir versuchen den Wirkmechanismus dieser Tumorgene durch in vitro Experimente und mit Hilfe von Mausmodellen genauer zu verstehen, um eine gezieltere Diagnostik zu ermöglichen und neue Angriffspunkte für verbesserte Therapien zu finden.

Hierzu etablieren wir Zellkulturen dieser Tumoren und vergleichen die Funktion normaler und mutierter Genkopien. Mittels Hochdurchsatzmethoden fahnden wir nach Unterschieden in der Genaktivität und im biologischen Verhalten der veränderten Proteine.

WT1

WT1 (Wilms-Tumorsuppressorgen 1) ist das erste von uns entdeckte Tumorsuppressorgen, das eine Rolle bei der Entstehung von Wilms Tumoren spielt. Das WT1-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der wichtige Prozesse u.a. in der embryonalen Nierenentwicklung steuert. Bei ca. 15%  aller Wilms Tumore kann eine Mutation bzw. einen Verlust von WT1 nachgewiesen werden.

DROSHA & DGCR8

DROSHA und DGCR8 bilden zusammen den sogenannten Mikroprozessorkomplex, der eine wichtige Rolle in der miRNA Biogenese spielt. Wir konnten somatische Hotspot Mutationen in diesen Genen identifizieren, die vor allem in blastemreichen Wilms Tumoren auftreten. Funktionelle Analysen in Zellen zeigten, dass Defekte in diesen Genen zu einer bedeutenden Abnahme an kanonischen miRNAs  führt, was ihre Relevanz in der korrekten Prozessierung von miRNAs unterstreicht. Es ist bereits bekannt, dass miRNAs eine wichtige Funktion in pädiatrischen Tumoren besitzen, weshalb  wir verstärkt daran interessiert sind, die Mutationen in DROSHA und DGCR8 als mögliche onkogene Treiber in Wilms Tumoren weiter zu erforschen.

SIX1
Durch ChIP-seq identifizierte SIX1 Bindungsmotive in Tumoren mit wildtypischem (T1, T2) und mutiertem SIX (T3) Gen.

Sineoculis homeobox homolog 1 (SIX1) sind Mitglieder der SIX Protein-Familie. In der Entwicklung des Embryos ist das Expressionslevel von SIX1 hoch, um ein Überleben von Vorläuferzellen zu gewährleisten. Eine Abnahme des Expressionslevels von SIX1 führt zur Apoptose und in manchen Fällen zum Verlust von Organgewebe. Im adulten Gewebe wird SIX1 normalerweise weniger stark exprimiert. Eine Überexprimierung fördert hingegen die Onkogenese. Besonders in der Niere spielen die SIX​​ Gene eine wichtige Rolle. Sie sorgen für die Bereitstellung von mesenchymalen Vorläuferzellen, aus denen Untereinheiten der Niere, wie die Gromeruli hervorgehen.

N-Myc
Immunpräzipitation (IP) mit Ganzzellextrakten von HEK293TD Zellen, die mit Sleeping Beauty Expressionvektoren, die das Wild-type oder P44L-Mutant N-Myc und GFP (als Reportergen) enthalten, transfiziert wurden.

N-Myc ist ein Proto-Onkogen und gehört zur Familie der MYC-Proteine, einer Gruppe von bHLH-Transkriptionsfaktoren, die eine wichtige Rolle in vielen zellulären Prozessen spielen.

Eine Überexpression und Amplifikation von MYCN wurde zunächst im Neuroblastom beschrieben, ist aber inzwischen für viele Tumoren bekannt. In Wilms Tumoren sind sowohl die genomische Amplifikation, als auch eine Überexpression von MYCN mit einer schlechten Prognose korreliert. Neben der MYCN-Amplifikation wird gelegentlich auch eine Punktmutation (Pro44Leu) in WT gefunden. Um die funktionelle Bedeutung dieser Mutation und einer MYCN-Amplifikation zu charakterisieren, untersuchen wir MYCN und dessen Interaktionspartner MAX in-vitro (in primären WT-Zellen) und in-vivo (Mausmodel).

p53

p53 wird auch als „Wächter des Genoms“ bezeichnet und spielt eine wichtige Rolle für die Genomstabilität, indem es Zellen mit DNA-Schäden an der Zellteilung hindert. p53-Mutationen finden wir hauptsächlich in anaplastischen Wilms Tumoren, die zur Hochrisikogruppe dieses Tumors gehören. Wir untersuchen derzeit, ob p53-Mutationen auch außerhalb dieser Untergruppe auftreten und dort eine prognostische Bedeutung haben.

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